A - Quid de la chloroquine ?
1 - La chloroquine : ancien médicament anti-malarique et anti-inflammatoire, a aussi un effet antiviral
Utilisée comme antipaludique depuis 1934, la chloroquine est une 9-aminoquinoline qui est connue pour son effet antiinflammatoire et immunomodulateur. Elle est aussi utilisée dans le traitement des maladies auto-immunes comme l’arthrite rhumatoïde. Bon marché et bien tolérée, après quasiment un siècle d’utilisation, cet antiparasitaire est de moins en moins préconisé dans la lutte contre la malaria en raison de l’émergence de résistance de certaines souches de plasmodium. Cependant, ses effets biochimiques la placent en bonne position pour une seconde vie. Elle dispose d’un potentiel antiviral non négligeable, particulièrement dans les infections virales dont les symptômes sont les conséquences d’une réponse inflammatoire-13-14. Sans aller trop loin dans la physiopathologie, disons que la chloroquine a un effet antiviral à la fois direct et indirect:
La chloroquine augmente le PH des organelles. Elle empêche la décapsulation des virus à enveloppe et inhibe donc leur réplication : après son absorption, elle se trouve très concentrée dans les organelles acidiques comme endosome, appareil de Golgi et lysosome et agit comme une base faible en augmentant le PH de ces organelles. Et du fait que certains virus à enveloppe pénètrent les cellules par endosomes qui les dirige vers le compartiment lysosomal ou le PH bas et l’activité enzymatique libère l’acide nucléique infectieux ainsi que certaines enzymes nécessaires à la réplication virale, la chloroquine en augmentant le PH de ces organelles inhibe du même coup l’activité de certains enzymes comme les protéases et glycosyl transférase qui sont PH dépendant-15-16. Par cette inhibition de l’activité enzymatique la chloroquine bloque le processus déshabillage du virus étape importante de la réplication virale. D’ où son effet antiviral direct.
La chloroquine a un effet modulatoire du système immunitaire : la chloroquine exerce son activité anti-inflammatoire en s’accumulant les lymphocytes et macrophages. C’est cette activité qui lui vaut son utilisation dans le traitement de certaines maladies inflammatoires comme l’arthriterhumatoïde, le lupus et la sarcoïdose. Il en résulte un blocage de la libération de certaines cytokines pro-inflammatoires en particulier le TNF alfa dont elle inhibe non seulement la traduction de l’ARNM de la TNF alfa mais aussi diminue l’expression de ces récepteurs de surface-17-18.
2 - La chloroquine est sûre, mais son association avec d’autres médicaments n’est pas sans risque : l’évaluation de la sûreté est une étape clé dans l’étude d’un médicament. Car en traitant une maladie, on cherche à faire plus de bien que de mal. Déterminer la dose efficace c’est-à-dire la quantité de ce médicament que le patient doit prendre pour obtenir l’effet désiré par le prescripteur est indispensable ainsi que la dose toxique de ce médicament, ses effets indésirables. Vu l’utilisation de la chloroquine dans le traitement de la malaria et d’autres maladies inflammatoires, le profil de sûreté de ce médicament est du moins acceptable avec une incidence très faible d’évènements indésirables durant une longue période d’utilisation. Cependant certains effets indésirables ont été notés dans la littérature. Il faut citer entre autre la rétinopathie maculaire et le prolongement de l’intervalle Q-T redoutable effet secondaire qui peut être fatale dans certains cas. Ceci étant dit la question qu’elle est la dose nécessaire de chloroquine pour traiter la Covid-19. Au moment où j’écris cet article (15 avril 2020 11 h AM) je reçois une note d’un confrère partageant avec moi une nouvelle publication sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la chloroquine dans le traitement de la Covid-19 en unité de soins intensifs (ICU). Dans cet article publié le 7 avril 2020 dans le Clinicalinfectiousdisease, Perinel et al proposent une dose de charge une fois le premier jour suivie d’une dose deux fois par jour pendant 7 jours. Une importante étape est donc franchie. (Nous ne précisons pas la dose pour éviter toute automédication)
3-La chloroquine preuve in vitro mais espoir in vivo :
Des études publiées au début des années 2000 ont déjà montré l’effet inhibiteur in vitro de la chloroquine sur le Sars-Cov-1 un coronavirus de la même famille que le Sars-Cov-2. Les résultats de ces études ont été concluants sur la capacité de la chloroquine à inhiber la réplication du Sars-Cov-20-21. Cependant, jusqu'à présent on ne dispose pas de résultats d’essais cliniques contrôlés et randomisé pouvant nous permettre de trancher sur l’efficacité clinique de la chloroquine dans le traitement du Covid-19.On attend. Des essais cliniques sont en cours dans certains pays. Pour les résultats on n’est pas encore là. On attend. On attend avec espoir. Pour l’instant, on se contente des séries de cas qui rassurent sans trop d’assurance. Très utile, mais pas sans faille.
B- Que dit le professeur Didier Raoult ?
1-Les séries de cas du professeur Raoult méthodologie / évidence
On ne peut pas parler du Covid-19 et de la chloroquine sans se référer au Dr Raoult. Ce dernier s’érigeant en promoteur de la chloroquine dans le traitement de la Covid -19, fait la une des journaux et des réseaux sociaux. Entre buzz et faible niveau d’évidence, ces publications valent une évaluation critique. Le 10 avril 2020 l’équipe du professeur Raoult publie les résultats d’une série de cas incluant 1061 patients atteints de Covid-19, décrivant les résultats cliniques et microbiologiques obtenus d’une cohorte de patients dont 95% ont eu à l’entrée de l’étude c’est-à-dire avant d'avoir reçu le traitement combinaison d’Hydroxy chloroquine et Azithromycine, un National Early Warning (NEW) score compris entre 0-4. Dans cette étude qui fait référence à une autre publiée antérieurement par la même équipe, avec un plus petit échantillon de 84 patients, le professeur conclut pour dire que les résultats confirment l’efficacité de l’association azithromycine et hydroxy chloroquinedans le traitement de la Covid-19 et son efficacité potentielle dans la réduction précoce de sa contagiosité-22.
Une analyse préliminaire des études du professeur Raoult permet de voir rapidement qu’ il s’agit de« série de cas » qui constituent un type d’étude observationnelle qui permet de décrire des résultats qui suggéraient des hypothèses tout en tenant compte de leur limitation et de leur faible niveau d’évidences. Il faut souligner, entre autres, les biais de confusion qui ne sont pas négligeables dans ces types d’études et qu’il faut à tout prix accorder une attention particulière. Pour mieux comprendre les études du Pr Raoult, il convient de faire un petit rappel sur les« séries de cas » et aussi sur la façon d’évaluer l’efficacité d’un médicament.
2-Quelles sont les limitations des publications du Pr Raoult ?
Les limitations des publications du Pr Raoult ne sont pas rares. D’autres critiques ont fait le point. Pour notre part, nous allons nous adresser au type d’étude réalisé par le Pr Raoult.
Les séries de cas :
Une série de cas est une collection de patients ayant des caractéristiques communes utilisés pour décrire certains aspects clinique, physiopathologique ou opérationnels d'une maladie, d'un traitement ou des procédures de diagnostic-27. Très utile dans la description de l’efficacité potentielle des interventions, une série de cas est un type d’étude observationnelle et descriptive. À partir de ce type d’études on compile de nouvelles informations qui fournissent de nouvelles pistes pour d’autres études cliniques - 28. Par conséquent, aucune conclusion causale ne peut être tirée à partir ces types d’étude-29.
Ce type d’étude peut être mené rétrospectivement ou prospectivement et peut souvent avoir un impact significatif sur la pratique actuelle malgré leurs limitations.
Ces études présentent, entre autres, l’avantage de pouvoir être réalisées en très peu de temps dans les hôpitaux, avec très peu de ressources et sont très utiles pour générer des hypothèses. Cependant, ces études comportent très souvent des biais de publication favorisant des résultats positifs et ne permettent pas d'étudier les relations de cause à effet. Elles fournissent des preuves «anecdotiques» sur un traitement dont l’efficacité doit être évaluée par des essais cliniques.
En plus dans ces types d’étude un résultat peut être une découverte fortuite et les biais de sélection (les enquêteurs choisissent eux-mêmes) ne sont pas rares.
Si ces études ne permettent pas d’évaluer l’efficacité d’un traitement, comment peut-on donc confirmer à partir de leurs résultats qu’un traitement est efficace ou pas?
Après avoir fait ses preuves in vitro contre les Sars-COV, la chloroquine comme traitement dans une série de cas est une étape clé dans l’évaluation de son effet thérapeutique. Il est donc de bonne guerre de dire que ces études sont indispensables comme on l’a vu plus haut. Cependant, si les résultats sont intéressants rien ne nous dit qu’il n’existe pas des bais de confusion, rien ne nous dit que les résultats ne sont pas liés tout simplement à l’histoire naturelle de la maladie. En parlant d’histoire naturelle, précisons que 80% des malades de Covid-19 se remettront tout seul sans traitement 15 % nécessiteront une hospitalisation et 5% mourront de cette maladie-30. Allons regarder plus près la classification ou la présentation des cas dans les deux études du professeur Raoult. Dans la première série de cas 69 (92%) des patients ont eu un NEW score compris entre 0-4. Dans la deuxième 1008 (95%) ont eu ce même score. Que veut-on dire par NEW score compris entre 0-4 ?
Le NEW score:
Selon le « Royal College of Physician », « le NEW score est basé sur un système de notation agrégé simple dans lequel un score est attribué auxmesures, déjà enregistrées dans la pratique courante, lorsque les patients se présentent en clinique ou sont déjà hospitalisés ». Six paramètres physiologiques simples forment la base du système de notation:
Fréquence respiratoire
Saturation en oxygène
Pressions artérielles systoliques
Pouls
Niveau de conscience ou nouvelle confusion *
Température.
Ce score est un outil très efficace pour discriminer le risque de détérioration clinique grave et la mortalité-31. Sensible et spécifique, le NEW score permet non seulement de surveiller les patients mais aussi il permet d’identifier les patients à risque de détérioration clinique grave. Ce score permet de classer les patients en trois catégories et à chaque catégorie correspond une réponse appropriée. Ainsi, selon l’interprétation proposée par le collège, « un NEW score bas (1 à 4) devrait inciter une évaluation par une infirmière autorisée compétente ou équivalent, qui devrait décider si un changement de fréquence de la surveillance clinique ou une escalade des soins cliniques est nécessaire ». Avec donc un tel score un patient ne nécessite pas les soins intensifs et le cas n’est donc pas grave. Et c’est là que se trouve l’un des problèmes avec les séries de cas du professeur Raoult. Selon l’histoire naturelle du Covid-19 avec un NEW score bas c’est-à-dire entre 0-4, donc un cas léger ou modéré, le patient s’en sortira tout seul dans 80% des cas.
Ceci étant dit n’est-il pas logique de se demander si les résultats observés dans les séries de cas du Dr Raoult ne sont pas tout simplement liées à l’histoire naturelle de la maladie lorsque 92-95% des participants avaient un score très bas àl’entrée de l’étude ? A-t-il considéré cet élément qui dans ce cas serait un biais de confusion ?
Pour aller plus loin, disons que lorsqu’ une étude ne parvient pas à mesurer ce qu’elle entend mesurer la validité de ces résultats diminue et l’évidence fournit par cette étude devient suspect. Les résultats des études peuvent être erronés par chance ou à cause des biais ou des confusions. Si le dernier peut être pris en compte par les analyses statistiques, les deux derniers peuvent être minimisés par des schémas d’étude comportant une méthodologie rigoureuse-26. Nous y reviendrons.
Biais de confusion
On parle de biais de confusion quand il existe un facteur extérieur à la chaîne causale reliant l’exposition à la maladie considérée qui fausse l’estimation de l’association entre exposition et maladie. Ceci peut typiquement survenir si ce facteur extérieur est à la fois associé à l’exposition et à la probabilité de survenue de la maladie sans en être une cause-9.
On n’a pas besoin d’un master en epidémiologie pour comprendre que si l'on donne un médicament à des patients présentant une forme légère d’une maladie et qui ont de part cette présentation une forte probabilité de rémission spontanée, les résultats obtenus ne seront pas tous dus à l’effet du traitement mais aussi à l’histoire naturelle de la maladie. Et lorsque le taux de rémission spontané est de l’ordre de 80% les résultats deviennent très questionnables. On peut aussi se demander -ce qui se passerait si on n’avait pas donné la combinaison de l’hydroxy chloroquine et azithromycineà tous ses participants. On ne sait pas. C’est bien pour cette raison que lorsqu’ on veut être sûr de l’efficacité d’un médicament on a besoin d’un groupe de contrôle qui ne diffère pas du groupe de patient qui reçoit l’intervention (groupe expérimental)et l’attribution des patients au groupe expérimental ou au groupe contrôle doit être faite au hasard. Ce qui constitue une étape clé dans les essais cliniques qui permettent d’adresser les biais de sélections.
Le professeur Raoult a affirmé ce qui suit: « La combinaison HCQ-AZ, lorsqu'elle a démarré immédiatement après le diagnostic, est un traitement sûr et efficace pour Covid-19 » dans sa première publication puis « nous confirmons l'efficacité de l'hydroxy chloroquine associée à l'azithromycine dans le traitement du Covid-19 et son efficacité potentielle dans la diminution précoce de la contagiosité » dans sa deuxième publication-.
Est-ce correct de confirmer l’efficacité d’un médicament dans le traitement d’une maladie sur des résultats anecdotiques ? Comment évalue-t-on l’efficacité d’un traitement ?
3-Qu’est-ce qu’un essai clinique ?
Selon l’OMS, un essai clinique est toute recherche dans laquelle les participants ou les groupes de participants sont affectés, dès le départ, à une ou des interventions d’ordre sanitaire afin d’évaluer les effets de ces dernières sur la santé-32. Les interventions dans le cas d’un traitement peuvent être un médicament. Pour aller plus loin, un essai est une expérimentation. Plus précisément un essai clinique est une étude systématique d'un médicament chez l'homme. Il peut s’agir de volontaires malades ou sains ; trois objectifs essentiels sont poursuivis dans des essais cliniques évaluant un médicament : celui qui nous intéresse dans ce cas c’est d’établir ou vérifiercertaines données thérapeutiques (efficacité et effets indésirables). Généralement, les essais cliniques sont divisés en quatre phases. Il n'est pas possible de délimiter ces phases avec précision et il existe des avis divergents quant aux modalités et à la méthodologie de ces quatre phases. Cependant il faut au moins un essai clinique de phase 2 pour asseoir sur l’efficacité de l’hydroxy chloroquine dans le traitement du Covid-19. Il faudra donc attendre. Du point de vue méthodologique, les études du professeur Raoult ne sont pas des essais cliniques. Plusieurs essais cliniques sont en cours. On attend avec espoir.
En attendant rappelons que, même si sur l’échelle de l’évidence, un essai clinique randomisé contrôlé est considéré comme le plus puissant outil pour évaluer une intervention-25 aucune étude n’est parfaite-24. Les essais cliniques non plus. Une attention soutenue sur la randomisation, la taille de l’échantillon et l’allocation à l’aveugle de l’intervention renforce sa validité interne. Toutefois, le contexte de la réalisation de cette étude doit être pris en compte avant de généraliser ses résultats.
Conclusion/position : nous sommes à un moment très important de l’histoire scientifique médicale. Comme l’a si bien dit Wudan Yan, « on n’a jamais vu autant d’articles publiés en si peu de temps. Et les journaux peer-reviewed et les « servers preprints » ont tous atteints un pic de lecteurs qui sont pour la plupart pas trop versés dans les limitations des nouvelles trouvailles ». En ce qui a trait à ce phénomène nouveau les critiques méritent une attention particulière. C’est bien dans cette perspective que le groupe LAYE s’est fait le devoir d’apporter sa contribution. D’autres critique ont été plus détaillées et plus pointues dans la révision des publications du Dr Raoult sur l’hydroxychloroquine. De peur de reprendre tout ce qui a déjà été dit sur ces articles, nous nous sommes orientés de préférence sur les principes d’ordre méthodologique des études épidémiologiques. Les séries de cas suggèrent des pistes pour d’autres études. Elles génèrent des hypothèses qui méritent d’être évaluées à partir des essais cliniques. Si les séries de cas du Dr Raoult sont utiles car elles nous mettent sur la piste d’un médicament pour le traitement du Covid-19, il nous faut attendre les résultats d’essais cliniques contrôlés et randomisés pour confirmer l’efficacité de la combinaison de l’hydroxy chloroquine et de l’azithromycine dans le traitement du Covid-19. Si les résultats des essais cliniques confirment l’efficacité de la hydroxy chloroquine, l’histoire retiendra que le professeur Raoult est celui qui même avec très peu de méthode a poussé les cliniciens à utiliser ce médicament ancien et bon marché afin de sauver la vie de beaucoup de patients. Pour l’instant, on n’en est pas encore là. La chloroquine a un bon profil de sécurité et a un potentiel antiviral démontré in vitro. Il faut donc espérer et attendre les résultats d’études expérimentales solides (Plus de 600 études sont sur le point d’être implémentées à travers le monde) tout en souhaitant que Dr Raoult aura raison.
Samuel PIERRE.
Médecin Chercheur
Chargé de cours à la Faculté de médecine et de pharmacie de L’UEH
Membre du Groupe « LAYE Science »
Leadership Active Youth Evidence
pierresamuel1@yahoo.fr
Cell: +509 37407711
Reference et articles cités:
COVID-19 – Chronologie de l’action de l’OMS. (2020, April 8). WHO | World Health Organization. https://www.who.int/fr/news-room/detail/08-04-2020-who-timeline---covid-19
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